エストロゲンレベルの変動により、薬物が女性の脳に入る仕組みが変化する可能性がある

実験薬であるダブネチドは、10年以上前に重要な後期試験が失敗に終わるまで、脳の変性疾患に対する有望性を示していた。ダブネチドの開発会社であるアロン・セラピューティクスはその後、その開発を中止した。しかし、詳しく調べたところ、科学者たちはこの薬が女性にも効果がある可能性があることを発見しました。さらに深く掘り下げると、エストロゲンのレベルの変化が脳に到達する薬の量に影響を与える可能性があり、その有効性や他の治療法の有効性が、月経周期を通じて変動するエストロゲンなどのホルモンのレベルに応じて変化する可能性が高まっていることが判明した。

「脳疾患がステロイドホルモンによって制御されているのは非常に一般的です [such as oestrogen, progesterone and testosterone] そして、それはあまり考慮されておらず、それは非常に大きな問題です」と、この研究には関与していないノルウェーのオスロ大学のイェンス・パーンケ氏は言う。

20年以上前、イスラエルのテルアビブ大学のイラナ・ゴゼスは、活動依存性ニューロンタンパク質（ADNP）と呼ばれる天然に存在する脳タンパク質からダベンタイドを生成しました。このタンパク質は現在、性ホルモンによって制御されていることがわかっています。動物実験では、ダブネチドは脳の輸送システムの一部である微小管を強化しました。これは、微小管が、アルツハイマー病でもつれを形成するような、細胞内の異常なタウタンパク質の毒性蓄積をより効果的に防止できることを示唆している。しかし、2014年に、タウの異常蓄積によって引き起こされる稀な神経疾患である末期の進行性核上性麻痺に対して鼻腔内製剤が試験されたとき、効果は見られなかった。

このため、実験に参加したゴゼス氏は、結果に性差があった研究を振り返ることになったが、全体的な結果は混ざっていた。これがダブネチドに当てはまるかどうかを確認するために、グゼス氏と同僚はまず、ADNP 変異を持つ雄と雌のマウスの遺伝活動を分析した。その結果、グゼス氏は「本当に電球が脳に入ってくるようなもの」を経験した。彼らは、それぞれの種で変化した遺伝子のグループには「共通点がほとんどない」ことを発見した、と彼女は言う。

彼らはまた、ダブネチドの研究を性別ごとに結果を分けて再分析し、進行性核上性麻痺の女性では、ダブネチドが病気の進行を遅らせ、嚥下困難や発話困難などの脳損傷に関連する症状から保護しているようであることを発見した。 「男性と女性を別々に見ると、結果は同じではないことがわかりました」と彼女は言います。

今回、研究者らは蛍光標識したダブネチドをマウスと雌に投与したところ、雌ではエストロゲンレベルが最も高いときにより多くの薬剤が頭に行き渡ることが判明した。そして、女性6人、男性2人からなる8人の高齢ボランティアを分析したところ、女性の方が男性よりも生理周期中の薬物のピーク血漿濃度が高い傾向があることが判明した。

これは、エストロゲンが血流、薬物代謝、血液脳関門の透過性に影響を及ぼし、薬物の吸収方法に影響を与える可能性があるためである可能性があるとゴゼス氏は述べています。

エストロゲンのようなホルモンは、脳機能の多くの側面に影響を与える強力な生物学的調節因子であり、薬の作用に影響を与える可能性が高いとパハンケ氏は言う。しかし、重要なのはそれらの存在の有無だけではなく、「脳内の特定の場所に各ホルモンがどれだけ存在するかということでもある」と、このマッピングのための画像技術を開発中のパハンカ氏は言う。 「場所が異なれば、ホルモンに対する反応も異なる可能性があります。」

パハンカ博士は以前、多発性硬化症治療薬フィンゴリモドが、ハンチントン病のメスのマウスモデルにおいて、オスよりも有意に優れた効果を発揮することを発見した。しかし、ゴゼスの最新の研究はマウスと少数の人々を対象に行われたものであると同氏は警告する。 “これら [results] 性別に依存した鼻腔内ダブネチドのバイオアベイラビリティを仮説するために使用することはできますが、結論は細心の注意を払って扱う必要があります。」

それでも、パハンカ氏とゴゼス氏はどちらも、より広範な点で同じことを主張している。つまり、たとえ結果が性別によって分けられている場合でも、試験ではホルモンの状態がほとんど測定されておらず、これは生物学的変動の重要な原因が見落とされていることを意味している可能性があるということである。

“何 [the researchers] それもそうだと彼らは言う [neurodegenerative] 病気は性別ごとに異なり、たとえ同じ薬であっても、ホルモンの状態がその特定の薬の作用に影響します」とゴゼス氏は言います。

Davunetide は現在、テルアビブの ExoNavis Therapeutics に開発ライセンスを供与されています。 「我々は現在、ADNP症候群における性別階層化臨床試験を継続することを計画しています。 [a neurodevelopmental condition caused by a mutation to this gene]進行した核上性麻痺などです」と同社の医薬品開発担当副社長であるゴゼス氏は言う。