アルツハイマー病の遺伝学に関する大規模な研究により、新たな薬物標的が特定される

これまでのアルツハイマー病に関する最大規模の遺伝子研究では、アルツハイマー病に関連する 127 個の遺伝子位置が特定され、そのうち 48 個は新規のものです。この研究はまた、薬剤標的として優先される可能性のあるいくつかの遺伝子と、この状態のより高い遺伝的リスクに関連する細胞型を指摘している。

「今はアルツハイマー病の遺伝学にとって刺激的な時期です」と、アルツハイマー病に関連する最初の遺伝子の証拠を提供したマサチューセッツ総合病院のルドルフ・タンジ氏は言う。 アプリ1987年に。

認知症の最も一般的な原因であるアルツハイマー病は遺伝性が高く、遺伝が人のリスクの約 60 ～ 80% を占める可能性があることが双子の研究で示されています。多くの遺伝子が関与していることが判明しましたが、その中には アポエ。これのバージョンの 1 つのコピーを継承します。 APOE4、 親がいると、その変異を持たない人に比べてアルツハイマー病を発症する可能性が 2 ～ 3 倍高くなります。 APOE4 両親が両方ともリスクを最大 12 倍まで高めることができます。

しかし、健康とライフスタイルも大きな役割を果たしており、遺伝的にアルツハイマー病を発症する運命にあると思われる人々でさえ、アルツハイマー病を避けることがあります。アムステルダム自由大学のダニエル・ポストマ氏は、「これらのリスク変異型の両方を持ちながら、アルツハイマー病を発症しない人もいる」と話す。

遺伝学をより良く理解するために、彼女と彼女の同僚は、アルツハイマー病と診断された約11万人、およびアルツハイマー病を患っているが若すぎて自ら発症するには若すぎる親を持つ少なくとも一方の親を持つさらに7万4千人のゲノムデータを分析した。彼らはこれをアルツハイマー病ではない約260万人のデータと比較し、アルツハイマー病でより強い遺伝子活性を特定した。

それにより、アルツハイマー病に関連する127個の遺伝子が明らかになり、そのうち48個はこれまでアルツハイマー病に関連していなかった。

新たに同定された遺伝子は、まだ理解されていないアルツハイマー病の背後にあるメカニズムへの手がかりを提供する。この病気は、脳内にタンパク質アミロイドベータとタウが異常に蓄積することを示します。ミクログリアと呼ばれるタイプを含む免疫細胞もこの領域に移動し、最初はタンパク質の蓄積を除去するのに役立ちますが、病気が進行するにつれて炎症を引き起こします。

Posthuma氏のチームは、アルツハイマー病のリスクバリアントがミクログリア遺伝子の発現増加と神経遺伝子の発現減少につながる可能性があることを観察したが、これはアルツハイマー病における炎症や神経機能の低下に関するこれまでの報告と一致している。

「最初に発見された4つのアルツハイマー病遺伝子はすべてアミロイドベータの沈着を示唆していましたが、多くは依然としてアミロイドと関係していますが、新しい遺伝子のほとんどは免疫および神経炎症の役割に影響を与えています」とタンジ教授は言う。

研究チームは、アルツハイマー病に関連する遺伝子のバージョンを持っている人は、他のバージョンに比べて遺伝子の発現が弱い3種類のニューロンを特定した。 「これらは、アルツハイマー病の脳で最初に消失したニューロンの一部です」とポストマ氏は言うが、この消失がアルツハイマー病の原因なのか結果なのかは言えない。

Posthuma らは、新たに同定された遺伝子のうち 5 つの潜在的な薬物標的に焦点を当てています。そのうち 3 つは免疫応答に関与していることが知られています。

カリフォルニア大学サンフランシスコ校のシア・アンドリュース教授は、「これまで資金の大部分が使われてきた抗アミロイド薬だけでなく、免疫系を標的とする薬についてもっと考えるべきかもしれない」と語る。

彼らがマークした残りの2ゴールは、 UBE2V1 そして スパタ2これらは複数の変性状態に関連していると考えられます。

アンドリュース氏は、アルツハイマー病の治療には多剤併用アプローチが必要になると考えており、アミロイド、タウ、免疫系を標的とする薬剤があり、これらはすべて認知機能の低下を防ぐための健康的なライフスタイルの選択と並行して使用される。

「この研究は、アルツハイマー病のリスクが多面的であり、単一の生物学や細胞型だけが関係しているわけではないことを示しています」と英国カーディフ大学のレベッカ・シムズ氏は言う。 「また、文化の共有など、より洗練されたモデルを使用する必要があることも示唆しています。 [growing several cell types together in the lab] 病気における細胞間の相互作用を研究するためのオルガノイドもある。」

この研究に参加した人々の約90％はヨーロッパ系であったが、この研究は多民族の計画を包含しているため、これは幅広い祖先を代表する研究への一歩である、とシムズ氏は言う。

現在、遺伝子検査で人々のアルツハイマー病リスクを予測できる能力は限られているが、このような研究により遺伝子検査はより有用になる可能性があるとアンドリュース氏は言う。検査の改善により、リスクがわずかに高い人々を特定できるため、より定期的に検査を受けたり、リスクを相殺するためのライフスタイルの構築を奨励したりすることができます。 「リスクの増加は決定論的ではないため、あまり決定論的になりたくありません」と彼は言う。