研究室で培養された精子を使えば、不妊症の男性が自分の子供を産むことができるようになるのだろうか？

不妊は男性があまり話したくないものですが、非常に一般的なものです。約 10 組に 1 組のカップルが妊娠に問題を抱えており、そのうちの半数は精子に完全または部分的に関連しています。多くの場合、既存の不妊治療は役に立たないが、パテルナ・バイオサイエンスと呼ばれるアメリカの新興企業は、それを変えることができると考えている。

パテルナさんは、精巣から幹細胞を採取し、研究室で精子細胞に変えることができると主張している。さらに同社は、この技術により、不妊治療に失敗したほぼすべての男性が自分の子供を産むことができると主張している。

しかし、この分野の他の専門家は、CRISPR遺伝子編集と組み合わせない限り、男性不妊症の治療における使用は非常に限られている可能性があると考えている。そう、幼稚園で用意された子どもたちを作るという話なのです。

まずは始めましょう。男性が子供を産むのに苦労する理由はさまざまです。精子の数が少ない、精子が泳ぐのが苦手、または卵子に入ることができない、などの可能性があります。このような種類のケースでは、体外受精治療の一環として卵子に直接精子を注入する（細胞質内精子注入、つまりICSI）ことが通常効果的です。

約100人に1人の男性の精液には精子がまったく含まれていません。 （ちなみに、よく引用される数字は古い記事からのもので、男性の生殖能力が明らかに低下していることを考えると、現在はさらに高くなっている可能性がありますが、それはまた別の話です。）この精子の不足は、精子が前立腺に到達するのを妨げている何らかの障害が原因である可能性があります。このような場合、通常は閉塞を取り除くか、精巣から直接精子を採取することが可能です。

しかし、精液中に精子が存在しないほとんどの場合、それは精巣内でほとんどまたはまったく生成されないためです。ここでパテルナ バイオサイエンスが活躍します。パテルナの創設者兼最高経営責任者、アレックス・パストゥザク氏は、同社は睾丸から小さな組織片を採取し、それぞれの組織片から「一桁後半から数万個の精子」を作り出すことができると述べた。

パテルナ氏のチームがこれを実現できたのは、精子幹細胞に精子の生成を開始するよう指示する信号を特定したからだとパストゥザク氏は言う。研究室でのこのプロセスには約1か月かかります。

最初の疑問はそれが本当かどうかです。パテルナ氏は自身の主張を裏付ける証拠をまだ提出していない。パストゥザク氏は、それは知的財産を保護するためだと言う。 「保護が確立されるまでは、パブリックドメインになるものは何も公開しません」と彼は私に言いました。

私たちは以前にもここに来たことがあります。カリステムというフランスのバイオテクノロジー企業が 2015 年に同様の主張をし、2016 年に論文を発表しました。他の研究者は納得しておらず、何も起こりませんでした。

しかし、パテルナ氏はさらに進んだと言う。同社は、同社が生産した精子がヒト卵子の受精に成功し、初期胚に成長したと発表した。

独立研究者らは、パテルナ氏のチームには優れた科学者がおり、彼らが主張することを行った可能性があるが、証拠が確認されるまで判断は保留していると述べている。オランダのアムステルダム生殖開発研究所のヘルト・ハマー氏は、「もし彼らが言うことを実行したら、それは大きな進歩だ」と語る。

遺伝的エラーの可能性もある

とりあえず、パテルナが主張通りのことをしたと仮定しましょう。次の問題は、精子を生産していない男性を本当に助けることができるかどうかです。そして、ここでの最初の問題は安全かどうかです。

精子は精巣内の幹細胞から形成されます。これらの幹細胞が2つに分裂すると、1つの細胞が幹細胞として残ります。 2 番目の精子は、染色体が DNA の断片を交換する減数分裂と呼ばれるプロセスを通じて分裂して 4 つの精子を形成します。

「これは非常に危険な状況だ」と、精子幹細胞を研究するカリフォルニア大学サンディエゴ校のマイルズ・ウィルキンソン氏は言う。 DNAが壊れると、DNAが適切に複製されなくなるリスクがあるため、減数分裂が中断されないことが非常に重要であり、実験室の条件が完璧でない場合、パテルナ氏の手術中にそのようなことが起こるリスクが高まる可能性がある。ただし、体外受精胚からの細胞は、減数分裂の失敗によって生じる可能性のある突然変異をチェックするために、着床前に除去することができます。

もう 1 つのリスクは入力ミスです。哺乳類の精子の発生中に、インプリンティングとして知られる化学タグの追加によって、精子内のいくつかの遺伝子がオフになります。それが間違った場合、深刻な発達障害を引き起こします。ハマー氏によると、体の細胞から作られた幹細胞に由来するマウスの精子では、インプリンティングエラーがよく見られるという。しかし、パテルナ氏は精巣から採取した既存の幹細胞を使用しているため、リスクは低いと考えている。

ペストザック氏は、研究室で培養された精子は正常に見えると述べた。 「私たちは、体外で作成した精子が、嚢胞内で作成された精子と分子的にまったく同じであることを示しました。 [in the testes]「場合によっては、実際にはもっと良い場合もあります。」と彼は言います。

同社は、早ければ来年にも研究室で培養した精子で受精させた胚を女性に移植することを目指している。 「私たちの最初の重要な臨床試験はおそらく米国外で行われるでしょうが、まだ規制の保護下にあることは確かです」とパストゥシャク氏は言う。

研究室で培養された精子が体外受精で使用されることを許可する前に、規制当局がどのような証拠を求めているのかは不明である。過去には、不妊治療の医師は、体外受精や顕微授精などの方法が安全であるかどうかを確信することなく、ただ単に進んで試していたと言わざるを得ません。

パテルナの技術が安全だと仮定すると、次の大きな問題は、それがどのくらいの割合の不妊男性を助けることができるかということだ。精子を生成しない男性の中には精子幹細胞が完全に欠如している人もいますが、これは彼らには間違いなく機能しません。

精子幹細胞が精子にならない人もおり、多くの場合、変異が原因であると考えられます。 「男性不妊症の多くは遺伝子変異が原因であると長い間考えられてきました。それは真実かもしれません」とパストゥシャク氏は言う。

外部の専門家は、パテルナ氏の技術がこうしたケースに役立つかどうか疑問視している。ハマー教授によると、突然変異が精巣の減数分裂を阻害すれば、実験室でもそれが阻害されることが期待されるという。このため、恩恵を受ける可能性のある主なグループは、息子の頃に受けたがん治療の影響で不妊症となり、その治療前に採取された精巣サンプルを凍結保存している男性であると同氏は考えている。

「もし彼らがこれを実際に達成できれば、化学療法のせいで不妊になった少年たちにとって素晴らしいニュースとなるでしょう」とハマー氏は言う。しかし、これは不妊男性のごく一部です。

ウィルキンソン氏によると、恩恵を受ける可能性があるもう1つの少数のグループは、精子の形成が進行している男性たちだという。現在、これらの男性にとって唯一の選択肢は、精巣を半分に切断し、精子形成領域を探す顕微解剖精巣精子抽出（mTESE）と呼ばれる数時間にわたる処置である。

「mTESEを回避できれば素晴らしいことですが、控えめに言っても非常に侵襲的な手術だからです」とウィルキンソン氏は言う。 「つまり、体外受精には興味深いニッチ分野があるのです。」

実験室で栽培された種子の子供たち

しかし、ペストザック氏は、彼のチームは精巣で精子を生成しない男性から研究室で精子を生成することができたと主張している。 「これらの生殖細胞のほとんどは成熟する能力があることがわかりました。欠陥は、これらの生殖細胞に成熟するための信号を提供する支持細胞からの信号伝達にあるようです。」 [into sperm]。」

繰り返しますが、これを裏付ける証拠はありません。私は懐疑的ですが、彼が正しければ、より多くの家族が恩恵を受ける可能性があるため、彼が正しいことを心から願っています。 「もし彼らが精子欠損の原因となる突然変異を持っていたとしても、何らかの方法でパテルナが彼らから精子を生産できれば、もちろんそれは非常に大きなことになるでしょう」とウィルキンソン氏は言う。

この場合、考慮すべき別の問題があります。実験室で培養された精子から生まれた男児は、問題のある突然変異を受け継ぎ、不妊になる可能性が高いということです。これはICSIにも懸念されます。最新のICSI研究では、これらの懸念は裏付けられていませんでしたが、研究室で培養された精子ではより深刻な問題となる可能性があります。

パストゥザクもそう思いますか？ 「多分だと思います」と彼は言う。たとえそれが問題だったとしても、有害な変異を持つ細胞や胚を選別するためにさまざまな段階で実施できる検査があると同氏は言う。

もしパテルナ氏が間違っていて、精子が欠乏するような突然変異を持つ男性のほとんどまたはすべてから実験室で培養された精子を生成できないとしたらどうなるだろうか？そうですね、解決策の可能性はあります。CRISPR 遺伝子編集を使用して、不妊の原因となる精子の星細胞の突然変異を修正し、それらが精子になることを可能にし、その結果、有害な突然変異を持たない遺伝子編集された子供が誕生するようにするのです。

それは思っているほど簡単ではありません。なぜなら、ほとんどの場合、どの変異が原因であるのか明確な考えはなく、いくつかのかなり暫定的な関連性があるだけだからです。 「証拠は本当にほとんどありません」とウィルキンソン氏は言う。

それにもかかわらず、私の意見では、正確な突然変異を決定できる場合には、この目的で生殖系列遺伝子編集を使用することは正当化されるでしょう。実際、これが私が知っている唯一の魅力的な使用例です。もちろん、CRISPR には潜在的な安全性の問題がありますが、着床前遺伝子検査を使用して、意図しない変化がないか確認できます。

パテルナはそれを排除しません。 「私はこの問題を議題から外すつもりはありません。科学技術は今後も進歩し続けると思うので、ここでの目標は多くの人々を助けることです」とパストゥザク氏は言う。